Front Cell Neurosci 综述︱基于工程化雪旺细胞的周围神经重建疗法
撰文︱苏琪淞，李 戈
责编︱王思珍
制版︱查佳雪
与中枢神经系统损伤相比，成人周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）保留了更强的再生潜力，通过一定干预治疗甚至可以修复严重损伤[1]。PNS强大的再生能力表现为受损的外周轴突能够再生并重新支配它们的靶标，这一过程的基础是由PNS中雪旺细胞（Schwann cells，SCs）的可塑性引起的[2, 3]。SCs是周围神经中最重要的神经胶质细胞，它通过形成髓鞘促进电脉冲的快速传导。周围神经损伤（peripheral nerve Injury， PNI）后，雪旺细胞是神经再生的必要细胞，它们在损伤后部分去分化为修复表型，并重新启动支持神经修复的发育基因的再表达。然而，并不是所有的雪旺细胞都具有修复表型，即具有促进轴突碎片或髓鞘碎片清除和维持轴突再生和自身增殖的能力。在长距离的PNI中，由于恶劣的损伤后微环境，SCs的自我修复能力有限。因此，如何提高SCs的修复效率和供体来源是亟待解决的关键问题。
2022年5月6日，广东省人民医院朱平主任和李戈副研究员团队在Frontiers in Cellular Neuroscience 上发表了题为“Engineered Schwann Cell-Based Therapies for Injury Peripheral Nerve Reconstruction”的最新综述文章，系统地综述了近年来SCs在周围神经损伤治疗中的关键分子调控网络，以了解提高雪旺修复效率的关键靶点。对利用现有生物技术所获得的基因修饰的SCs和类雪旺细胞在修复周围神经损伤的应用进行归纳，探讨利用最新基因编辑技术提高SCs修复效果的可能性，并总结了具有“无限”供应潜能的多能干细胞定向分化或将体细胞转化为类雪旺细胞的潜力，以及利用SCs、类雪旺细胞及生物活性材料联合制备组织工程周围神经的相关工作。这些系统性的归纳工作有助于提供从SCs传统移植治疗到工程化制造的新进展，为推动相关研究工作提供新思路。
研究进展
SCs是PNS中重要的组成细胞。周围神经由有髓和无髓神经纤维组成。有髓神经纤维由髓鞘、轴突和神经膜组成。较大的轴突与髓鞘化的雪旺细胞以1:1的方式结合，而非髓鞘化的雪旺细胞将较小的轴突束在一起形成Remak束结构[4]。雪旺细胞包裹的轴突群进一步被周围神经成纤维细胞捆绑成束状结构，大神经由许多被神经外膜包裹的束状结构组成。这些神经结构的原发性损伤通常是由肢体的突然伸展、撕裂或压迫等引起的，随后的局部缺血加剧了原发性损伤，造成继发性损伤[5]。PNS损伤发生后12-24小时内钙离子流入受损神经，激活蛋白酶，导致细胞骨架破裂，随后轴突膜解体，并在2天内髓鞘分解[6, 7]。轴突解体和髓鞘分解引起SCs去分化为修复表型[8, 9]。修复型SCs不仅有助于清除轴突和髓鞘来源的碎片，还可以通过增殖填满空的神经内膜管，在基底层内排列形成条状纵列，形成Büngner带[10-12]。Büngner带中的雪旺细胞为受损神经元提供营养因子，有利于轴突再生与髓鞘形成[13, 14]。因此，SCs在周围神经损伤后发挥着不可替代的重要作用。SCs修复PNS损伤的概述如图1 所示，解析雪旺细胞在PNS发育、损伤、修复过程中依赖多种关键分子发挥的不同作用，以指导针对损伤微环境抑制或成髓鞘困难更高效的治疗策略。
图1 周围神经损伤后雪旺细胞(SCs)修复PNI概述
（图源：Qisong Su et al., Front Cell Neurosci, 2022）
一、雪旺细胞的发育谱系及损伤后基因调控网络
SCs 来源于神经嵴细胞（neural crest cells，NCCs），经过雪旺细胞前体（Schwann cell precursors，SCPs）和未成熟SCs这两个中间阶段，最终形成髓鞘，为周围神经中的轴突生长提供营养支持（图2）[15-17]。SCPs从神经管脱离并沿着新生的外周轴突和体节迁移，表达早期胶质细胞标记Mpz、Fabp7、Zfp488、Plp1、Sox10和FOXD3[18]。在SCPs向未成熟SCs转化的过程中，SCPs停止迁移，开始形成基底层（basal lamina，BL）并包裹轴突束。在径向分选的过程中，一旦未成熟SCs以1﹕1的方式包裹轴突时，未成熟SCs的增殖速度将会减慢，开始启动终末分化。这一分化过程受BL和上调的促髓鞘化基因表达的动态调控。在终末分化期间，未成熟SCs细胞骨架逐渐膨胀，直至它的膜包裹在轴突周围，形成髓鞘。包裹完成后，髓磷脂压实，形成含明暗相间的同心圆板层结构的成熟髓鞘。正常的SCs在轴突周围形成髓鞘，具有以下四种表型：亚型1表达LOC100134871和Hbb，亚型2表达Cldn19和Emid1，亚型3表达Timp3和Col5a3，亚型4表达Cenpf和Mki67[19]。PNI后，SCs转化为均一表型，参与细胞增殖和吞噬。周围神经损伤后有lncRNAs表达上调，其中776个lncRNAs仅在损伤后第4天（D4）表达，有317个lncRNAs仅在损伤后第7天（D7）表达，有579个lncRNAs是D4和D7共表达的（图2）。
图2 SCs在发育过程中和PNI后髓鞘形成的不同过程
（图源：Qisong Su et al., Front Cell Neurosci, 2022）
周围神经损伤发生后，成熟SCs能够通过一系列信号通路重编程为去分化状态，迁移到损伤区域，促进受损神经的再髓鞘化，并且具有一定的引导轴突再生的作用。Wang等人[20]利用单细胞迁移实验探讨了SCs的内在迁移特性，发现去分化的SCs首先发生长突起，细胞核在这个过程中向前移动，直到细胞的前端，之后细胞突起的后部缩回，前部突起再次延伸。大量研究表明，TGF-β1、Slit-Robo、ErbB2受体、Hippo、Notch等信号通路均与周围神经损伤发生后SCs迁移过程的发生相关（图3，表1）。
图3 参与PNI后神经桥中SCs迁移、增殖和轴突引导的信号通路
（图源：Qisong Su et al., Front Cell Neurosci, 2022）
表1 参与PNI后神经桥中SCs迁移、增殖和轴突引导的信号通路
（表源：Qisong Su et al., Front Cell Neurosci, 2022）
二、靶向基因工程化雪旺细胞以提高周围神经损伤修复效率
基于SCs修复周围神经损伤机制，可以通过基因工程的手段上调或下调SCs中的关键基因，精准地生产修复周围神经损伤所需的天然产物。SCs的基因修饰可以通过不同的技术手段来实现，这些技术将特定基因或序列引入基因组，包括病毒载体、非病毒转染系统和成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR)/Cas9基因编辑技术。在本文中，作者对基因工程修饰的SCs进行了一系列的总结，发现现有的基因修饰的SCs主要是通过以下几条信号通路实现PNI修复：
1. 干预组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC），通过Notch-Hey2信号影响雪旺细胞的成熟与髓鞘形成；
2. MAPK和Hippo信号通路促进雪旺细胞的增殖与髓鞘再生；
3. C-Jun激活和神经营养因子的过表达调控神经再生潜力。
三、雪旺细胞与生物材料联合重建周围神经组织的形态与功能
一直以来，自体神经移植是周围神经损伤修复的金标准。自体移植会引起供体部位损伤，还存在感觉缺陷、神经瘤发生、感染等风险。此外，可用的自体移植材料数量有限[37]。因此，创建有效的神经愈合方法以规避自体移植的限制至关重要的。各种生物材料已被用于治疗PNI。这些生物材料可以通过基质成分、营养因子、细胞粘附位点、基质刚度、地形线索和梯度来模拟微环境，为周围神经再生提供有利再生的条件（图4）[38-40]。
（图源：Qisong Su et al., Front Cell Neurosci, 2022）
已有广泛的生物材料应用于周围神经损伤修复，大体上可以分为天然和合成生物材料，两者均具有明显的优缺点。He等人[41]开发出了人类脱细胞神经移植物 (acellular nerve grafts，ANGs) 作为自体神经的替代品，并证明了ANGs对于修复1-5厘米大小的神经缺损安全有效。ANGs能更彻底地消除移植物中引起免疫排斥反应的细胞、髓鞘等成分，降低免疫排斥反应发生的可能性，提高组织相容性。此外，ANGs保持了神经的自然结构，有效引导再生轴突到达靶器官，而保留的细胞外基质成分为SCs的黏附、增殖提供了类似周围神经组织的微环境[42]。相比于同种异体的脱细胞神经，人工合成神经导管（nerve-guided catheters，NGCs）不受限于供体数量，更易于进行工业化大生产。NGCs呈管状结构，用于桥接神经残端，防止周围组织对再生神经造成影响，同时还能引导再生轴突正确伸向远端残端。但是神经再生还涉及细胞、细胞外基质和生长因子之间复杂的相互作用。因此，周围神经损伤修复技术已经从单纯的神经导管移植拓展到复杂的组织工程仿生。联合SCs及生物材料的工程化周围神经组织更好的仿生了周围神经中的细胞组成、细胞外基质微环境及三维空间结构，成为最接近于自体神经的移植物，具有广阔的市场运用前景。同时，随着神经类器官技术的不断发展，联合SCs及生物材料的工程化周围神经组织也将不断更新迭代，不仅能实现更好的周围神经损伤替换效果，还能在体外构建类周围神经组织用于周围神经发生、病变及药物筛选的基础与临床前研究。
四、雪旺样细胞修复周围神经损伤
SCs在周围神经损伤修复中发挥着重要的作用，但是细胞获取及其在扩增的困难限制了它的使用。与此同时，SCs在培养过程中经常被快速增殖的成纤维细胞污染，进一步的分离、培养和纯化具有很大的挑战[43-45]。为了克服这些困难，科学家们尝试寻找更安全可靠有效的方法将不同来源的细胞重编程为类雪旺细胞（induced Schwann-like cells，iSCs）（表2）。
表2将不同来源细胞重编程为SCs的方法总结
（图源：Qisong Su et al., Front Cell Neurosci, 2022）
总结和展望
通过对雪旺细胞（SCs）修复周围损伤所涉及的机制进行更深入的归纳总结，帮助研究者们更好地运用病毒、非病毒载体或基因编辑技术对SCs进行基因修饰，使其实现更多的有利于修复周围神经损伤的功能。随着这些技术的安全性得到进一步的改进，基因修饰的SCs用于修复周围神经损伤具有更广阔的临床应用前景。周围损伤最重要的一点是快速、准确地将轴突引导到正确的靶点，这可以通过构建特定的生物支架进行神经桥接来实现。基于此可以将细胞和生物支架材料联合应用。移植细胞在生物支架材料中分布不均匀、穿透性差、难以稳定释放等问题仍然存在。因此，迫切需要开发出能够克服这些缺点并实现工业化量产的生物支架材料，这对临床应用具有重要意义。人SCs的来源极大地限制了其在临床上的使用，iSCs这一概念的提出为解决这个问题提供了一个很好的方案。但是在构建iSCs的过程中，如何尽可能多地使iSCs呈现出更多的SCs性质和更少的其它细胞的性质是需要解决的关键问题。伴随着组织工程、基因工程及干细胞重编程等技术的不断革新，SCs的使命也从简单的移植治疗逐渐发展到多功能复合的工程化器官化治疗发展，为外周神经损伤的治疗及其类器官构建带来全新的视角。
原文链接：https://doi.org/10.3389/fncel.2022.865266
基金支持：本研究得到国家自然科学基金（82001301和81974019），国家重点研发计划(2018YFA0108700和2017YFA0105602)，NSFC国际合作与交流项目（81720108004），广州市科技计划重点项目（201904020047），广东省人民医院双青人才专项计划(KY0120220133），广东省人民医院登峰专项计划(DFJHBF202111，KJ012020630，KJ0120201812，KJ01201019119，KJ01202019423)资助。
通讯作者李戈（左）；通讯作者朱平（右）
（照片提供自：广东省心脏病发病机制与精准防治重点实验室）
作者简介（上下滑动阅读）
李戈，中山大学医学博士，副研究员。现任中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会委员、广东省心脏病发病机制与精准防治重点实验室副主任、广州市心脏病发病机制与防治重点实验室副主任、国际干细胞研究学会会员、美国神经科学学会会员。专长于干细胞及组织工程技术修复神经系统损伤、组织工程技术的转化医学研究。近5年来主持或参与十三五国家自然科学基金重大专项课题、国家自然科学基金青年项目、广东省自然科学基金、广东省人民医院优秀青年基金等多个国家及省部级项目。申请专利13项，授权国家发明专利1项，实用新型专利3项。5年内（2016年至今）发表SCI论文20篇，，包含 Bimaterials、 Bioactive materials、Stem Cell Reports 等科院期刊分区一区/JCI Q1区期刊。发表英文论著1部，任国内外多家期刊审稿人。联系方式：lige@gdph.org.cn
朱平，医学博士后, 主任医师, 研究员, 博士生（博士后）导师。现任广东省人民医院、广东省医学科学院心血管外科行政副主任、广东省华南结构性心脏病重点实验室副主任、广东省心脏病发病机制与精准防治重点实验室主任、广州市心脏病发病机制与防治重点实验室主任、广东省人民医院干细胞临床研究中心执行副主任，广东省医学领军人才、广州市杰出专家、广东省人民医院医疗领军人才、中国生物医学工程学会免疫治疗工程分会副主任委员、中国卫健委全国卫生管理协会转化医学产业分会副会长（心血管协作组组长）、中国免疫学会移植免疫分会副主任委员、中国老年医学会北方慢性病防治分会（心血管学术委员会）副主任委员、中国转化医学联盟理事、广东省生物医学工程学会心胸外科分会副主任委员，广东省卫健委精准医学创新平台首席专家、兼任华南理工大学、南方医科大学等国内8所大学的硕、博士研究生（博士后）导师, 任国内外多家期刊编委。联系方式：zhuping@gdph.org.cn.
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本文完